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Morbus Gaucher



(Gaucher-Krankheit)


Was ist ein Morbus Gaucher?


Der Morbus Gaucher ist eine vererbte Fettspeicherkrankheit (Lipidspeicherkrankheit), die durch den Defekt eines lysosomalen Enzyms verursacht wird. Dieses Enzym, die so genannte Beta-Glukozerebrosidase, ist für die Spaltung von Glukozerebrosid in Glukose und Ceramid verantwortlich.

Wenn diese enzymatische Aktivität fehlt, kommt es zu einer Anreicherung von Glukozerebrosid insbesondere in den so genannten Makrophagen, den Fresszellen. Diese mit dem nicht verdautem Glukozerebrosid angereicherten Makrophagen werden auch Gaucher-Zellen genannt und finden sich vor allem in der Milz, in der Leber und im Knochenmark. Die Folgen sind eine Vergrößerung und Funktionsstörungen der betroffenen Organe.

Welche Symptome finden sich beim Morbus Gaucher?


Je nach klinischem Bild lassen sich drei Typen der Gaucher-Krankheit unterscheiden:

Typ 1 (chronisch-viszerale Form): Die Symptome und Beschwerden werden durch die Besiedelung verschiedener Organe mit Speicherzellen verursacht. Schon im frühen Kindesalter ist die Milz vergrößert, was zu einem vermehrten Abbau von Blutzellen und somit zu einer Blutarmut (Anämie) sowie einer Verminderung von weißen Blutkörperchen und Blutplättchen führt. Weiterhin leiden die Betroffenen unter Knochen- und Gelenkbeschwerden.

Typ 2 (akute, infantile neuropathische Form): Zu der Organbeteiligung wie beim Typ 1 kommen zusätzlich noch schwere Abbauprozesse des Nervensystems hinzu, die innerhalb der ersten beiden Lebensjahre zum Tode führen. Erste Symptome wie eine Gedeihstörung und die Vergrößerung von Milz und Leber treten bereits im dritten bis vierten Lebensmonat auf, später stehen dann die Symptome, die das Zentralnervensystem betreffen (z. B. Spastik, Augenmuskellähmungen) im Vordergrund.

Typ 3 (subakute neuropathische Form): Diese Form beginnt später und verläuft langsamer als der Typ 2. Die Beteiligung des Gehirns zeigt sich in einem fortschreitenden Abbau geistiger Fähigkeiten mit Verhaltensauffälligkeiten, Störungen der Bewegung und Krampfanfällen. Die Betroffenen erreichen selten das dritte Lebensjahrzehnt.

Wie häufig tritt die Erkrankung auf?


Der Morbus Gaucher gehört zu den seltenen vererbbaren Fettspeicherkrankheiten.
In Zahlen bedeutet dies, dass im Durchschnitt eine von 40.000 bis 60.000 Personen in der Gesamtbevölkerung an Morbus Gaucher erkrankt. Das sind weniger als 10.000 Menschen weltweit.

Wie wird die Erkrankung diagnostiziert?


Klinische Anzeichen für den Morbus Gaucher sind eine Milz- und Lebervergrößerung, Blutbildveränderungen mit Blutungsneigung, Leistungsminderung mit rascher Ermüdbarkeit sowie Knochen- und Gelenkbeschwerden. Hinzu kommen Komplikationen durch spontane Knochenbrüche.

Um die Erkrankung zu diagnostizieren, sind Blutuntersuchungen notwendig. Der Arzt findet im Blut der Patienten z. B. erhöhte Werte für Ferritin, saure Phosphatase oder das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE). Gesichert wird die Diagnose durch die direkte Messung der Beta-Glukozerebrosidase in den weißen Blutkörperchen oder den Fibroblasten.

Weist der Patient die typischen Symptome dieser Fettspeichererkrankung auf, und ist die Enzymaktivität in den weißen Blutkörperchen eindeutig erniedrigt, so ist die Diagnose gesichert. Eine histologische Untersuchung, das heißt die mikroskopische Betrachtung von Knochen-, Leber- oder Milzgewebe, ist dann nicht mehr erforderlich. Die Messung der Glukozerebrosidase-Aktivität sollte in einem speziellen Labor erfolgen, das mit dieser Messung und ihrer Deutung besondere Erfahrung hat.

Da die Diagnose der Gaucher-Krankheit mit erheblichen Konsequenzen und einer kostspieligen Therapie verbunden ist, sollte der Befund einer verminderten Glukozerebrosidase-Aktivität in den weißen Blutkörperchen möglichst immer durch den Nachweis des Gendefekts bestätigt werden. Mit einer DNA-Untersuchung anhand einer Blutprobe kann man Veränderungen (Mutationen) des Glukozerebrosidase-Gens feststellen.

Auch bereits vor der Geburt, also während einer Schwangerschaft, kann man die Erkrankung durch Untersuchungen des Mutterkuchens (Plazenta) oder des Fruchtwassers diagnostizieren.

Wie wird der Morbus Gaucher behandelt?



Symptomatische Therapie

Bis Anfang der 1990er Jahre beschränkte sich die Therapie der Gaucher-Krankheit auf die Behandlung der Beschwerden und Symptome (symptomatische Therapie). Veränderungen am Skelett erforderten orthopädische Maßnahmen.

Bei ausgeprägter Milzvergrößerung mit starker Blutungsneigung musste die Milz entfernt werden. Eine früher in Einzelfällen durchgeführte Knochenmarkstransplantation war nur erfolgreich, wenn vorher bereits die Milz entfernt worden war. Dieses therapeutische Vorgehen sieht man heutzutage allerdings aufgrund der hohen Risiken als nicht mehr geeignet an.

Enzymersatz-Therapie

Diese Behandlung zielt darauf ab, das defekte Enzym Glukozerebrosidase zu ersetzen und als Medikament in Form von Infusionen zu verabreichen. 1994 wurde erstmals in Deutschland in einer kleinen Studie das aus menschlicher Plazenta gewonnene Enzympräparat Alglucerase bei der Behandlung der Erkrankung eingesetzt und eine Wirksamkeit nachgewiesen. 1998 wurde das Produkt von einem anderen abgelöst: Die Imiglucerase, eine chemisch abgewandelte Form des menschlichen Enzyms Glukozerebrosidase, die von den Fresszellen (Makrophagen) besser aufgenommen wird als die natürliche Variante..

Insbesondere bei dem Typ 1 der Erkrankung ist durch den Enzymersatz Therapieerfolge unumstritten. Die Schäden an Milz, Leber und Knochen können verringert und sogar zum Stillstand gebracht werden. Bei Morbus Gaucher Typ 2 greift die Enzymersatz-Therapie gar nicht, bei Typ 3 wenig. Die Ursache dafür ist, dass bei diesen beiden Formen die neurologischen Komplikationen überwiegen, und die so genannte Blut-Hirn-Schranke nicht durchlässig ist für die bei dieser Behandlung verabreichten Enzyme.

Bei Erwachsenen gelten in den großen Deutschen Zentren folgende Behandlungsrichtlinien, um den Nutzen möglichst groß und die Kosten der Therapie möglichst gering zu halten:
  • Eine hohe Dosis erhalten die Patienten, die sowohl schwere Skelettkomplikationen als auch massive Vergrößerungen von Leber und/oder Milz mit Blutbildveränderungen aufweisen.
  • Mittlere Dosierungen bekommen Patienten mit deutlicher Vergrößerung von Leber und Milz bzw. mit Blutbildveränderungen und weniger schweren Skelettveränderungen.
  • Eine niedrige Dosis verabreicht man Patienten, die eine Vergrößerung von Leber und Milz mit entsprechenden Blutbildveränderungen, aber keine wesentlichen Knochenveränderungen haben.


Das Enzympräparat Imiglucerase wird in der Regel über einen Zeitraum von etwa zwei Stunden alle 14 Tage als Infusion über eine Vene verabreicht. Diese Therapie ist im Allgemeinen sehr gut verträglich und hat nur selten Nebenwirkungen. Es können allergische Reaktionen auftreten, oder die Patienten nehmen etwas an Gewicht zu.

Eine effektive Behandlung der Hirnschädigung bei Patienten mit den neuropathischen Erkrankungsformen (Typ 2 und 3) gibt es gegenwärtig nicht.

Substrathemmung mit Miglustat

Eine neue, seit 2002 von der Europäischen Arzneimittelbehörde zugelassene Therapie des Morbus Gaucher ist die so genannte Substrathemmung (Substratinhibition) mit Miglustat. Dieser Wirkstoff hemmt die Bildung von Glukozerebrosiden (Glukosylzeramid-Synthase-Hemmstoff). Nach Gabe von Miglustat entstehen also weniger Glukozerebroside, die sich demzufolge nicht mehr in dem Maße im Gewebe anreichern und Beschwerden hervorrufen können.

Die Therapie mit Miglustat erscheint momentan vor allem sinnvoll bei Patienten, die an leichtem bis mittelschwerem Typ1-Gaucher erkrankt sind, und für die die Enzymersatz-Therapie ungeeignet ist.

Wie ist die Prognose der Erkrankung?


Der Morbus Gaucher kann zur Zeit noch nicht geheilt werden. Die Enzym-Ersatztherapie ist bei Patienten, die an dem Typ 1 erkrankt sind, allerdings sehr erfolgreich. Auch vom Typ 3 Betroffene können zumindest eine Milderung ihrer Beschwerden erreichen.

Die Prognose für Patienten mit dem Typ 2 ist allerdings sehr schlecht, denn die Krankheit schreitet schnell voran und endet meist schon letal im Kleinkindalter.

Die Forschung arbeitet mit Hochdruck. So versucht man zum Beispiel, die Glukozerebrosidase sowie Enzym produzierende Zellen gentechnisch herzustellen. Zur Zeit befindet sich die Gentherapie aber noch in der rein experimentellen Phase.

Kann man der Erkrankung vorbeugen?


Sollten in einer Familie ein Morbus Gaucher vorkommen oder andere vererbbare Erkrankungen aufgetreten sein, ist immer eine genetische Beratung sinnvoll, um die Wahrscheinlichkeit einer Weitervererbung berechnen zu lassen.
Wenn keine Erbkrankheiten in der Familie vorliegen, kann es vorkommen, dassEltern erst mit der Geburt eines kranken Kindes erfahren, dass sie beide die erbliche Anlage für diese Erkrankung tragen und diese dann mit einer Wahrscheinlichkeit von 25 Prozent beim nächsten Kind auch wieder auftreten kann.

Impressum


Copyright: sanvartis GmbH
Erstellungsdatum: Dezember 2002
Autor: Dr. med. Inka Meißner (Fachärztin für Allgemeinmedizin)
Letzte Aktualisierung: Januar 2005
Durch: Janna Christoffers, Medizinjournalistin

Literatur/Leitlinien/EBM:


Cox, T.: Novel oral treatment of Gaucher Disease with OGT 918 to decrease substrate biosynthesis. Lancet 2000 Apr. 29; 355(9214):1481-5.

Cox, T.: New Opportunities for the Treatment of Gaucher Disease.
Managing Patients in the 21st Century (Juni 2003).

Heitner, R. et al.: Low-dose-N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) for type I Gaucher Disease.
Blood Cells Mol Dis. 2002 Mar-Apr.; 28(2):127-33.

Recker, K.: Neues orales Therapiekonzept: Substratreduktion mit Miglustat.
Der Internist, Band 44, Heft 9 (September 2003).
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