Non-Hodgkin-Lymphom

Was ist das lymphatische System?

Das lymphatische System ist ein Teil des körpereigenen Abwehrsystems (Immunsystem). Es ist kein einzelnes Organ, sondern bezeichnet das mit seinen Funktionen und Zellen im ganzen Körper verteilte lymphatische Gewebe. Hierzu gehören:

die Lymphknoten, bohnenförmige Organe, z. B. an Hals, Nacken, Achselhöhle, Leiste, Brust- und Bauchraum, die durch die Lymphbahnen miteinander verbunden sind
die Milz
die Gaumen-, Zungen- und Rachenmandeln (Tonsillen)
das lymphatische Gewebe des Darmes (Peyer-Plaques)
die Thymusdrüse (ein hinter dem Brustbein gelegenes Organ, das im Kindesalter und der Pubertät wächst und sich dann zurückbildet und in Fettgewebe umwandelt)

Die Zellen des lymphatischen Systems sind u. a. die Lymphozyten, eine Untergruppe der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) mit wichtigen Aufgaben in der Immunabwehr. Sie werden im lymphatischen Gewebe gebildet, durchwandern über die Blut- und Lymphgefäße den ganzen Organismus und erfüllen verschiedene Aufgaben wie die Produktion von Antikörpern, die Übermittlung von Botschaften und das Zerstören von verändertem und infektiösem Gewebe.

Bösartige (maligne) Erkrankungen des lymphatischen Systems bezeichnet man als Lymphome. Man unterscheidet Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) und Hodgkin-Lymphome (Morbus Hodgkin).

Was sind B-Zellen und T-Zellen?

Die beiden Hauptgruppen der Lymphozyten sind die B-Lymphozyten, auch B-Zellen genannt, und die T-Lymphozyten oder T-Zellen. Sie werden in Knochenmark, Thymus, Lymphknoten und Milz gebildet. Die B-Zellen werden im Knochenmark geprägt, während die T-Zellen in der Thymusdrüse geprägt werden. Aus den B-Zellen gehen Plasmazellen hervor, die spezifische Antikörper produzieren. Diese helfen dem Körper, veränderte Zellen und infektiöse Organismen wie Bakterien, Viren und Pilze zu zerstören. Bei den T-Zellen unterscheidet man drei verschiedene Gruppen:

Killer-T-Zellen (zytotoxische T-Zellen), die veränderte und infektiöse Zellen aufspüren und abtöten.
Helfer-T-Zellen (auch T4-Zellen), die anderen Zellen helfen, infektiöse Organismen zu zerstören.
T-Suppressorzellen, die die Aktivität anderer Lymphozyten unterdrücken, damit diese kein gesundes Gewebe zerstören.

Non-Hodgkin-Lymphome gehen zu 80 bis 85 Prozent von den B-Zellen und zu 15 bis 20 Prozent von den T-Zellen aus.

Gibt es unterschiedliche Lymphome?

Es werden zwei große Gruppen der bösartigen Lymphome unterschieden: Die Hodgkin-Lymphome (Morbus Hodgkin) und die Non-Hodgkin-Lymphome (NHL). Durch feingewebliche Untersuchungen (Histologie) von Lymphknoten und Lymphgewebe lassen sich die verschiedenen Krankheitsbilder aus dem Kreis der malignen Lymphome identifizieren und den Großfamilien Morbus Hodgkin oder Non-Hodgkin-Lymphom zuteilen. Die Gewebeuntersuchung beurteilt das Aussehen der Zellen, ihre Art und ihre Reife unter dem Mikroskop. Die Non-Hodgkin-Lymphome lassen sich nach dem Grad der Andersartigkeit gegenüber normalen, gesunden Zellen in drei Gruppen einteilen:

Wenig bösartige (niedrig maligne, indolente) Lymphome (40 %), z. B. Chronisch lymphatische Leukämie, MALT-Lymphom, Morbus Waldenström
Mittelmäßig bösartige (intermediär maligne, aggressive) Lymphome (40 %), z. B. Plasmozytom
Sehr bösartige (hoch maligne, sehr aggressive) Lymphome (20 %), z. B. Burkitt-Lymphom

Niedrig maligne Lymphome entwickeln sich langsam und machen weniger Symptome während hoch maligne Formen (aggressive Lymphome) rasch fortschreiten.

Zur Einteilung der Erkrankungen existieren verschiedene Klassifikationssysteme, die nicht vollständig übereinstimmen. In Deutschland erfolgt die Einteilung überwiegend nach der Kiel-Klassifikation, die die Lymphome nach den Zelltypen einstuft, die als gesunde Vertreter der bösartig gewordenen Zellen anzusehen sind. Ein neueres Schema ist die REAL-Klassifikation (Revised European American Lymphoma Classification), die neben der Einteilung nach den gesunden Vorläuferzellen auch noch weitere Merkmale wie die Gestalt der Zellen, ihre Teilungsrate und Oberflächenmerkmale berücksichtigt.

Was ist ein Non-Hodgkin-Lymphom?

Lymphom ist der allgemeine Ausdruck für eine Lymphknotenschwellung. Während der Morbus Hodgkin zum ganz überwiegenden Teil in den Lymphknoten beginnt, handelt es sich bei den Non-Hodgkin-Lymphomen um bösartige Erkrankungen des Lymphsystems, die fast überall im Körper auftreten können.

Etwa 5 bis 10 von 100.000 Menschen erkranken in Deutschland jährlich an den verschiedenen Formen der NHL. Die Non-Hodgkin-Lymphome können in jedem Alter auftreten, finden sich jedoch gehäuft bei Menschen zwischen dem 50. und dem 70. Lebensjahr.

Unter den Non-Hodgkin-Lymphomen gibt es eine Vielzahl von Lymphomtypen. Der Grund dafür ist die große Zahl verschiedener Lymph- und Abwehrzellen. Sie alle können zu unterschiedlichen Zeitpunkten ihrer Entwicklung (Reifung) entarten und zu einer Krebserkrankung führen. Obwohl diese Erkrankungen alle zu den Non-Hodgkin-Lymphomen gehören, bedürfen sie einer unterschiedlichen Behandlung.

Was sind die Ursachen oder Risiken für die Entstehung von Lymphomen?

Die Ursache für die Entstehung der meisten Lymphome ist ungeklärt. Inzwischen hat man jedoch bei einigen Non-Hodgkin-Lymphomen Veränderungen im Erbgut (Chromosomen) entdeckt, die im Laufe des Lebens erworben werden. Es handelt sich dabei also nicht um Änderungen der Erbsubstanz, sondern um neue und nur im Lymphgewebe aufgetretene Anomalien. Eine einzige bösartig veränderte Zelle kann für den Beginn einer Krebserkrankung ausreichen. Aus der wuchernden, unkontrollierten Vermehrung entarteter Krebszellen des lymphatischen Systems entwickelt sich dann ein malignes Lymphom.

Spezielle Risikofaktoren für das Auftreten von Non-Hodgkin-Lymphomen gibt es nicht. Radioaktive Strahlung wie auch der Umgang mit bestimmten krebsfördernden chemischen Substanzen (Kanzerogenen) können das Risiko erhöhen. Einige durch Viren oder Bakterien verursachte Infektionen werden in Zusammenhang mit dem Auftreten von Non-Hodgkin-Lymphomen (z. B. MALT-Lymphom) gebracht. NHL treten vermehrt nach einer Therapie mit Immunsuppressiva oder Zytostatika auf sowie bei HIV-Infektion und bestimmten Autoimmunerkrankungen (z. B. Sjögren-Syndrom).

Bei welchen Symptomen oder Beschwerden sollte ein Arzt aufgesucht werden?

Die malignen Lymphome verursachen im Frühstadium oft keine spezifischen oder nur geringe, manchmal auch gar keine Beschwerden. Gelegentlich treten bei Lymphomen Symptome auf, die auch bei anderen harmlosen Erkrankungen wie Erkältungen, Infekten oder örtlichen Entzündungen vorkommen.

Die Erkrankung kann sich durch schmerzlose Lymphknotenschwellungen äußern. Diese Lymphome können miteinander verbacken, derbe Pakete bilden und Nachbarstrukturen wie z. B. die Luftröhre, die Bronchien oder Blutgefäße verdrängen oder eindrücken. Manchmal kommt es zu Hauterscheinungen und Knochenbeteiligung. Magen und Darm können befallen sein mit nachfolgenden Verdauungsstörungen. Bei ausgedehnten Lymphomen im Brust- oder Bauchraum kann es zu Ergüssen, Schmerzen oder Funktionseinschränkungen der betroffenen Organe kommen.

Bei Non-Hodgkin-Lymphomen treten häufig auch Allgemeinsymptome wie Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust (so genannte B-Symptomatik) auf.

Eine schmerzlose Lymphknotenschwellung in Verbindung mit den oben genannten B-Symptomen, die sich innerhalb weniger Tage entwickeln können, sollte Anlass zum Arztbesuch geben. Meist handelt es sich nur um einen harmlosen Infekt, eine bösartige Erkrankung sollte aber immer ausgeschlossen werden.

Was bedeutet die Stadieneinteilung bei Lymphomen?

Diagnostische Maßnahmen bei malignen Lymphomen dienen der Feststellung des Lymphoms selbst und des Reifegrades der Lymphomzellen sowie der Zuordnung zur B- oder T-Zell-Reihe. Weiterhin ist es wichtig die Ausbreitung des Lymphoms und die Diagnose eventuell bestehender Zweiterkrankungen zu bestimmen, da hierdurch die Möglichkeit geschaffen wird, den zu erwartenden Verlauf der Erkrankung und deren Behandlungsmöglichkeiten zu beurteilen.

Das Erkrankungsstadium beschreibt - im Gegensatz zur Einteilung der Lymphome - nicht den Krankheitstyp, sondern die Ausbreitung der Erkrankung im Körper. Weiter spielt eine Rolle, ob zusätzlich ganz bestimmte Symptome bestehen. Entscheidend sind Anzahl und Ort der befallenen Lymphknoten, Organe und Körperregionen:

Stadium I: Befall einer einzigen Lymphknotenregion (I) oder nur einer Region oder eines Organs außerhalb der Lymphknoten (IE).
Stadium II: Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells (II) oder Befall eine Lymphknotenregion und eines Organs/Gewebes oder Befall zweier Organe/Gewebe ober- oder unterhalb des Zwerchfells (IIE).
Stadium III: Befall von Lymphknoten auf beiden Seiten des Zwerchfells (III), evtl. begleitet von einem lokalisierten Organ- oder Gewebebefall (IIIE) oder Milzbefall (IIIS) oder Gewebe- und Milzbefall (IIISE).
Stadium IV: Schließlich sind nicht nur Lymphknoten befallen, sondern auch Organe wie Leber, Lunge oder Knochenmark.
A/B-Kategorien: Jedes Stadium wird in A- oder B-Kategorien unterteilt:
A = Fehlen definierter Allgemeinsymptome
B = Mit B-Symptomatik (Nachtschweiß, Fieber, Gewichtsverlust)

Welche Diagnose- und Untersuchungsmethoden werden angewandt?

Eine ausführliche Befragung nach den Beschwerden steht am Anfang der Diagnostik.
Anschließend erfolgt eine gründliche körperliche Untersuchung. Der Arzt versucht durch Betrachten, Abhören, Betasten und Abklopfen ein möglichst umfassendes Bild vom Zustand des Patienten zu gewinnen. Er tastet alle Lymphknotenregionen ab und untersucht den Rachenring. Eine Veränderung der Bauchorgane wie Leber oder Milz entdeckt der Arzt manchmal bereits ohne technische Hilfsmittel. Wichtig für die Diagnose der Non-Hodgkin-Lymphome ist eine umfassende Blutuntersuchung.

Bei einer Punktion bzw. einer Biopsie werden dem Körper Zellen bzw. Gewebe entnommen. Die bei Verdacht auf Non-Hodgkin-Lymphom vorgenommenen Gewebeentnahmen betreffen das Knochenmark und die Lymphknoten, denn hier kann man die Entwicklung und mögliche Entartung der Blutzellen am besten untersuchen. Außerdem lassen sich von dem Biopsiematerial besondere Färbungen anfertigen, die mikroskopisch untersucht werden und eine genaue Beurteilung der Zellveränderungen erlauben. Je nach der Region, aus der die Gewebeentnahme erforderlich ist, kann diese Untersuchung trotz ihrer Kürze als unangenehm erlebt werden. Die Knochenmarkbiopsie ist immer erforderlich und wird mit einer Spezialkanüle durchgeführt. Sie sollte nach Möglichkeit aus beiden Beckenkämmen vorgenommen werden.

Verschiedene bildgebende Verfahren werden angewandt, um die Größe und Beteiligung innerer Organe und Lymphknoten zu untersuchen. Im Bauchraum kann Vieles mit dem Ultraschall erkannt werden. Noch genauer ist in vielen Fällen die Computertomografie (CT), das ist eine schichtweise Aufnahmetechnik, die auf der Grundlage der Röntgenstrahlen beruht. Beide Verfahren sind vollkommen schmerzlos.

Um Aufschluss über eine eventuelle Mitbeteiligung der Lunge zu erhalten, gehört eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs ebenfalls zur Routinediagnostik. Zur Beurteilung der Knochen kann eine Skelettszintigrafie durchgeführt werden. Die Kernspintomografie (auch MRT = Magnetresonanztomografie oder NMR = Nukleomagnetresonanztomografie) ist eine weitere, jedoch nicht mit Röntgenstrahlung verbundene Untersuchungsmethode, bei der Bilder des Körperinneren erstellt werden. Mitunter sind auch Spiegelungen des Magen-Darm-Traktes und der oberen Atem- und Speisewege (endoskopische Untersuchungen) bei der Diagnostik von Lymphomen sinnvoll.

Unerlässlich ist die Gewinnung von Gehirn-/Rückenmarkflüssigkeit (Liquorpunktion) im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung mit Befall der Knochen bzw. des Gehirns und Rückenmarks (Zentralnervensystem = ZNS). Bei Lymphomen mit einem hohen Anteil von bösartigen Zellen im Blut (leukämischen Lymphomen) darf diese Untersuchung erst nach Beseitigung der Tumorzellen aus dem Blut durchgeführt werden. Sonst besteht die Gefahr der Verschleppung von Tumorzellen ins ZNS.

Die genaue Diagnose und Klassifikation des Non-Hodgkin-Lymphoms ist äußerst wichtig, weil von ihr das weitere Vorgehen und die Art der Behandlung abhängig sind. Schließlich gibt es für jedes NHL mittlerweile eine andere Form der Therapie.

Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es?

Für die verschiedenen Formen der Non-Hodgkin-Lymphome gibt es unterschiedliche Behandlungsmethoden. Die Art der Behandlung hängt von der Histologie und der Einschätzung der Bösartigkeit (Grading), vom Stadium der Erkrankung, vom Alter des Patienten sowie von seinem Allgemeinbefinden ab. Häufig werden verschiedene Therapien miteinander kombiniert, um optimale Ergebnisse zu erzielen.

Niedrig-maligne Non-Hodgkin-Lymphome
Bei wenig bösartigen Lymphomen, bei denen die Erkrankung nur sehr langsam fortschreitet und keine oder nur geringe Beschwerden verursacht, besteht die Möglichkeit, einfach abzuwarten. Hier bietet eine frühzeitige Therapie keine Vorteile gegenüber einem sofortigen Behandlungsbeginn
Für diese abwartende Haltung haben sich die englischen Begriffe "wait and see" (abwarten und beobachten) und "watchful waiting" (sorgfältige Beobachtung) eingebürgert. Sie bedeuten keinesfalls, dass der Arzt den Patienten aufgegeben hat, sondern dass über einen festgelegten Zeitraum eine regelmäßige und engmaschige Kontrolle der Krankheitszeichen erfolgt, bevor eine Behandlung eingeleitet wird. Bei bestimmten Lymphomen wurde festgestellt, dass eine Therapie in frühen Stadien dem Patienten mehr Schaden als Nutzen bringt.

Daneben wird bei den niedrig-malignen Lymphomen häufig eine Bestrahlung der befallenen und angrenzenden Lymphknotenregionen durchgeführt. Dabei werden hochenergetische Röntgenstrahlen zum Abtöten von Krebszellen und zur Tumorverkleinerung eingesetzt. Die Bestrahlung von Hals, Brust und den Achselhöhlenlymphknoten wird Mantelfeld-Bestrahlung genannt. Die Bestrahlung der Lymphknoten im oberen Bauchraum, der Milz und der Lymphknoten im Becken bezeichnet man als totale Lymphknotenbestrahlung.

In fortgeschrittenen Stadium ist eine Heilung meist nicht mehr möglich. Dann wird eine milde Chemotherapie nach dem so genannten CHOP-Schema durchgeführt. Dabei werden Medikamente eingesetzt (Zytostatika), die Krebszellen eher abtöten als gesunde Zellen. Sie wirken vor allem auf sich teilende Zellen, und da sich Krebszellen sehr rasch und häufig teilen, werden diese bevorzugt zerstört. Ziel der Therapie ist es, den Krankheitsverlauf zu verlangsamen, Symptome zu bekämpfen und Komplikationen zu verhüten.

Besitzen die Tumorzellen ein bestimmtes Merkmal auf ihrer Oberfläche, das CD20-Protein, kann mit dem CD20-Antikörper Rituximab therapiert werden.

In klinischen Studien wird zurzeit erprobt, ob Patienten mit fortgeschrittenen Lymphom durch eine Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender Blutstammzell-Transplantation geheilt werden können.
Die Chemotherapie wird dafür so hoch dosiert, dass das Lymphom vernichtet wird. In diesem Fall kommt es auch zu einer Zerstörung oder starken Schädigung der normalen Blutbildung und des körpereigenen Abwehrsystems. Zum Schutz vor Infekten ist dann eine Isolation des Patienten notwendig.

Anschließend wird die Blutbildung wieder aufgebaut. Dazu bekommt der Patient eigene blutbildende Stammzellen zurück. Diese wurden vor der Chemotherapie durch medikamentöse Gabe im Blut angezüchtet und durch Filterung aus der Blutbahn entnommen, wobei man versucht, nur die gesunden Zellen zur späteren Verwendung abzutrennen. Seit einiger Zeit ist es möglich, die blutbildenden Stammzellen aus dem Blut zu isolieren und aufzubewahren, bis der Patient sie braucht. Des Weiteren ist es auch möglich, im Ausnahmefall Stammzellen eines Spenders zu geben.

Hoch-maligne Non-Hodgkin-Lymphome
Hoch-maligne Non-Hodgkin-Lymphome werden sowohl im frühen als auch im fortgeschrittenen Stadium mit einer Kombinationschemotherapie nach dem CHOP-Schema behandelt. Hierbei werden vier Medikamente (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) in zwei- bis dreiwöchigen Abstand gegeben. Diese Therapie erfolgt insgesamt sechs bis achtmal (sechs bis acht Zyklen). Zwischen den einzelnen Zyklen liegt jeweils eine zwei- bis dreiwöchige Pause. Eventuell wird die Chemotherapie mit dem CD20-Antikörper Rituximab kombiniert.

Da einige Non-Hodgkin-Lymphome auch den Schädel befallen können, muss in diesen Fällen eine Schädelbestrahlung durchgeführt werden. Weiterhin ist es notwendig ein Zytostatikum und ein Kortisonpräparat direkt in den Rückenmarkskanal zu injizieren.

Bei besonders gefährdeten Patienten kann auch eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender Blutstammzell-Transplantation durchgeführt werden.

Gibt es Nebenwirkungen und Spätfolgen bei der Krebstherapie?

Fast jede Therapie geht mit Nebenwirkungen einher. Für die Krebsbehandlung gilt dies ganz besonders. Das bedeutet jedoch nicht, dass bei allen Patienten die Nebenwirkungen auch auftreten müssen - jeder reagiert schließlich anders. Dennoch ist es besser, auf unerwünschte Wirkungen vorbereitet zu sein und mit dem Arzt darüber und über mögliche vorbeugende Maßnahmen zu sprechen.

Häufige Begleiterscheinungen einer Chemotherapie sind Blutarmut mit einem erhöhten Blutungsrisiko und einer erhöhten Infektionsgefahr. Übelkeit, Erbrechen, allgemeine Abgeschlagenheit und allergische Reaktionen werden beobachtet. Schleimhautschäden führen zu Entzündungen des Zahnfleisches, des Magens und des Darms mit Durchfällen. Die Patienten leiden oft unter Haarausfall. Organe wie das Herz, die Nieren und die Blase, die Leber und die Lungen können geschädigt und in ihrer Funktion eingeschränkt werden. Zytostatika haben ihrerseits eine gewisse krebsauslösende (kanzerogene) Wirkung.

Die Nebenwirkungen der Strahlentherapie hängen von der Gesamtdosis und der Dosisverteilung im Gewebe ab. Sie werden unterteilt in den so genannten akute Strahlenkater, der Stunden bis Tage nach der Bestrahlung auftreten und sich durch Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Übelkeit und Kopfschmerzen ausdrücken kann. Weiterhin können mittelfristige Strahlennebenwirkungen bis drei Monate nach der Bestrahlung vorkommen. Diese Reaktionen äußern sich je nach bestrahlter Region in Haut- und Schleimhautveränderungen, die sich in der Regel vollständig zurückbilden. Durch Zellverluste im Darm kann es zu Durchfall kommen, daneben können eine Harnblasenentzündung, Störungen der Blutbildung oder ein Funktionsverlust der Schweiß- und Speicheldrüsen auftreten. Langfristige Strahlenschäden, die sich nach Jahren entwickeln, bilden sich meist nicht zurück. Sie treten in der Regel in den bestrahlten Organen auf. Dies können z. B. eine Strahlenfibrose der Lunge, eine Sterilität bei Bestrahlung der Eierstöcke oder Hoden, ein Darmverschluss oder Verhärtungen des Unterhautfettgewebes, des Bindegewebes und der Muskulatur sein.

Durch die rasch fortschreitende Entwicklung für Bestrahlungsplanungsprogramme und Bestrahlungstechniken konnten die Nebenwirkungen stark vermindert werden. So wird genau errechnet, mit welcher Strahlendosis das kranke Gewebe bestrahlt werden muss, um den geringst möglichen Schaden für das umliegende gesunde Gewebe zu erreichen.

Ist eine Nachsorge notwendig?

Jede Krebsbehandlung ist ohne Tumornachsorge unvollständig. Die regelmäßigen Nachsorgetermine sollten unbedingt eingehalten werden, damit ein Wiederauftreten der Krankheit rechtzeitig erkannt werden kann. Auch Begleit- oder Folgeerkrankungen können so frühzeitig festgestellt und behandelt werden. Die Nachsorgeuntersuchungen können je nach Stadium unterschiedlich ausfallen.

Die Nachsorge sollte in Zusammenarbeit mit den mitbehandelnden Spezialisten, den Fachärzten für Krebserkrankungen (Onkologen bzw. Hämatoonkologen) erfolgen. Nachsorgeuntersuchungen müssen im Allgemeinen lebenslänglich vorgenommen werden, insbesondere aber während der ersten fünf bis zehn Jahre, da es in diesem Zeitraum zu den meisten Rückfällen kommt.

Die Untersuchungen umfassen ein ausführliches Gespräch mit dem Arzt und eine gründliche körperliche Untersuchung sowie Labor-, Ultraschall- und ggf. Röntgenuntersuchungen.

Literatur/Leitlinien/EBM:

Herold, G.: Innere Medizin. Selbstverlag (2005).

Herrmann-Frank, a., Diehl, V.: Kompetenznetz Maligne Lymphome. Internist 45, S. 429-436 (2004).

Deutsche Krebshilfe: Non-Hodgkin-Lymphome (2/2002).

Seeber, S.: Therapiekonzepte Onkologie. Springer (2002).

Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg: Maligne Lymphome (2001).

Tumorzentrum München: Maligne Lymphome - Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge (2000).

Wilmann, W.: Internistische Onkologie. Thieme (2000).